近年來(lái)，由于免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得的巨大成功，讓人們持續(xù)對(duì)免疫腫瘤學(xué)（I/O）療法懷有極大熱情。與去年相比，該領(lǐng)域的前進(jìn)勢(shì)頭不減，多家研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥公司都在繼續(xù)開發(fā)療法，為幾乎包括所有類型的癌癥患者提供有潛力改變疾病進(jìn)程的新藥或者新組合療法。

近日，致力于開發(fā)針對(duì)所有癌癥的強(qiáng)效免疫療法的非營(yíng)利性組織癌癥研究所（CRI）發(fā)布了一份報(bào)告，對(duì)當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)進(jìn)行了綜合盤點(diǎn)。他們根據(jù)來(lái)自clinicaltrials.gov和CRI內(nèi)部的數(shù)據(jù)，分析了所有評(píng)估PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)，在試驗(yàn)中測(cè)試的藥物靶點(diǎn)，以及試驗(yàn)的中位患者招募率。CRI在過(guò)去兩年一直在跟蹤全球I/O試驗(yàn)進(jìn)展，他們?cè)凇禢ature Reviews Drug Discovery》和《Annals of Oncology》等期刊上發(fā)布過(guò)多篇盤點(diǎn)文章，綜合介紹了I/O領(lǐng)域進(jìn)展，并與前一年進(jìn)行比較。這些報(bào)告中的一些亮點(diǎn)如下：

圖片來(lái)源：CRI

CRI分析了I/O藥物的6個(gè)關(guān)鍵類別，包括針對(duì)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑（T-cell targeted immunomodulator）、針對(duì)其他靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)劑（other immunomodulator）、癌癥疫苗（cancer vaccine）、細(xì)胞基因療法（cell therapy）、溶瘤病毒（oncolytic virus）、靶向CD3的雙特異性單克隆抗體（CD3-targeted bispecific mab）等。在這些類別中，2017年總共有2031種I/O藥物，一共針對(duì)273個(gè)靶點(diǎn)，其中靶向PD-1，CD19，PD-L1，HER2和IDO等靶點(diǎn)的藥物數(shù)量位于榜單前列； 2018年的I/O藥物總數(shù)達(dá)到3394個(gè)，比去年增加了67%。這些藥物針對(duì)417個(gè)靶點(diǎn)，榜單前列的靶點(diǎn)是CD19，PD-1，PD-L1，HER2和STAT3等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷PD-1等免疫檢查點(diǎn)與配體結(jié)合，來(lái)消除對(duì)T細(xì)胞活性的抑制，從而提高T細(xì)胞殺傷腫瘤的能力。這類療法問(wèn)世以來(lái)已被用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌等等。今年，針對(duì)PD-1/PD-L1的藥物正在2250項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，比去年增加了748項(xiàng)。領(lǐng)頭的是默沙東的pembrolizumab（Keytruda），今年有753項(xiàng)臨床試驗(yàn)；緊接其后的是百時(shí)美施貴寶的nivolumab（Opdivo），有639項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這些臨床實(shí)驗(yàn)中既有單獨(dú)用藥，也有組合療法的研究。

CTLA4依舊是個(gè)熱門的組合選擇（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

目前，僅有2款組合療法得到了FDA批準(zhǔn)（nivolumab加ipilimumab, 以及pembrolizumab加化療），但今年進(jìn)行的組合療法研究高達(dá)1176項(xiàng)，總共有240個(gè)不同的靶點(diǎn)，有望催生出新的治療方案。Ipilimumab（Yervoy）是針對(duì)CTLA-4的免疫療法。有趣的是，雖然針對(duì)CTLA-4的藥物之前與某些免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的臨床試驗(yàn)結(jié)果未盡如人意，它依然是免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法中最常見的搭配，正在339項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。常與免疫檢查點(diǎn)抑制劑搭配的其他療法還包括化療（283項(xiàng)），放療（114項(xiàng)），放化療（58項(xiàng)），VEGFA（52項(xiàng)）等。值得一提的是， IDO1和PARP也是引人注目的靶點(diǎn)，在去年開始的新臨床試驗(yàn)中分別有25和23項(xiàng)組合療法，讓其總數(shù)達(dá)到40和32項(xiàng)。

對(duì)于這種激動(dòng)人心的現(xiàn)狀，CRI臨床加速器主任Vanessa Hubbard-Lucey博士說(shuō)，特別令人興奮的是“幾乎所有的癌癥類型都在臨床試驗(yàn)中接受PD-1/PD-L1療法，包括許多罕見的癌癥。”

患者招募的變化（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

但要指出的是，雖然幾乎所有數(shù)字都在繼續(xù)增長(zhǎng)，但患者招募出現(xiàn)了顯著下降：盡管PD-1/PD-L1聯(lián)合試驗(yàn)仍然能比其他癌癥試驗(yàn)更快地招募患者，但招募在四年內(nèi)減緩了70％。這可能是因?yàn)樽罱鄠€(gè)PD-1/PD-L1治療方案獲批，導(dǎo)至護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)快速變化，以及同類試驗(yàn)對(duì)相對(duì)較小的受試患者群的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果。這表明需要擴(kuò)大可以參與藥物試驗(yàn)的患者數(shù)量。據(jù)估計(jì)，要滿足這些臨床試驗(yàn)的要求，需要有超過(guò)38萬(wàn)名患者參與。

圖片來(lái)源：CRI

除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)編輯免疫細(xì)胞來(lái)精確殺滅癌細(xì)胞的細(xì)胞基因療法也是I/O療法的大熱點(diǎn)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)款細(xì)胞基因療法（諾華的CAR-T療法Kymriah，吉利德科學(xué)的CAR-T療法Yescarta）。據(jù)CRI統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)時(shí)有448款細(xì)胞基因療法處于臨床前開發(fā)階段，227個(gè)處于臨床2期，9個(gè)處于臨床3期。這個(gè)類別的藥物今年出現(xiàn)激增，使其在分析的6個(gè)I/O藥物類別中處于領(lǐng)先地位，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)癌癥疫苗和溶瘤病毒療法的增長(zhǎng)。

圖片來(lái)源：CRI

從開發(fā)藥物的國(guó)家和地區(qū)來(lái)看，美國(guó)依然在細(xì)胞基因療法領(lǐng)域帶頭，共有345項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中CAR-T約占半數(shù)；值得一提的是，中國(guó)也在細(xì)胞基因療法領(lǐng)域發(fā)展壯大，位于世界第二，其中約3/4是CAR-T。其中，一些中國(guó)自主原創(chuàng)的本土PD-1/PD-L1藥物即將在中國(guó)獲批，估計(jì)會(huì)對(duì)世界其他地區(qū)也產(chǎn)生影響，非常值得期待。

參考資料：

1. New Report Charts Dramatic Growth in the Global Clinical Trial Landscape for PD-1/L1 Immune Checkpoint Inhibitors, retrieved 2018/11/30, https://www.cancerresearch.org/news/2018/pd-1-l1-checkpoint-inhibitor-landscape-analysis

2. Landscape of Immuno-Oncology Drug Development, retrieved 2018/11/30, from https://www.cancerresearch.org/scientists/clinical-accelerator/landscape-of-immuno-oncology-drug-development

3. The number of I/O cancer drugs in the clinic continues to swell at an explosive pace — offering new hope, fresh concerns, retrieved 2018/11/30, https://endpts.com/the-number-of-new-i-o-cancer-drugs-in-the-clinic-continues-to-swell-at-an-explosive-pace-offering-new-hope-fresh-concerns/

4. Jun Tang et al., The clinical trial landscape for PD1/ PDL1 immune checkpoint inhibitors, Nature Reviews Drug Discovery, 2018, doi:10.1038/nrd.2018.210