近日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）計(jì)劃推出針對(duì)個(gè)體化抗癌藥物伴隨診斷的分類標(biāo)簽。本月早些時(shí)候，F(xiàn)DA發(fā)布了相應(yīng)的指南草案，概述了該分類標(biāo)簽適用于個(gè)體化癌癥治療伴隨診斷的情況。該草案描述了當(dāng)前伴隨診斷開(kāi)發(fā)及分類的考慮因素，并對(duì)現(xiàn)有政策進(jìn)行了擴(kuò)展，推出了一種更為廣泛的伴隨診斷分類方式，即在某些情況下，如果證據(jù)足以證明某一伴隨診斷產(chǎn)品適用于特定的一組或一類治療藥物，則該產(chǎn)品預(yù)期用途或適應(yīng)證將涵蓋所有特定類別藥物，而不是單個(gè)藥物。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這一舉措將有助于減輕檢測(cè)公司的審批負(fù)擔(dān)，并將鼓勵(lì)和推進(jìn)NGS檢測(cè)產(chǎn)品的進(jìn)一步發(fā)展。目前，F(xiàn)DA正在征求公眾對(duì)指南草案的意見(jiàn)，截止時(shí)間為2019年2月5日。

根據(jù)該草案，申請(qǐng)分類標(biāo)簽的伴隨診斷開(kāi)發(fā)商必須證明，具有相同生物標(biāo)志物適應(yīng)證的癌癥患者，例如以ALK融合基因?yàn)樘卣鞯姆切〖?xì)胞肺癌患者，可以使用至少兩種同類藥物進(jìn)行治療。檢測(cè)公司可提交驗(yàn)證研究數(shù)據(jù)以獲取該分類標(biāo)簽，并可以從已發(fā)表或新研究中獲得數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)?！耙坏z測(cè)產(chǎn)品獲得了上市前批準(zhǔn)（PMA），就更容易獲得上市前補(bǔ)充批準(zhǔn)，”MolecularMD公司質(zhì)量與法規(guī)事務(wù)主管Kevin Hawkins表示，該公司正致力于分子診斷技術(shù)，為癌癥藥物開(kāi)發(fā)提供信息。但一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)檢測(cè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)商希望為現(xiàn)有的PMA添加另一種適應(yīng)證時(shí)，其必須收集臨床證據(jù)以支持這一額外的適應(yīng)證。Kevin Hawkins指出，指南草案中表明，FDA將允許檢測(cè)開(kāi)發(fā)商提交已發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，這對(duì)FDA來(lái)說(shuō)是一個(gè)相當(dāng)新穎的舉措。

此外，如果檢測(cè)開(kāi)發(fā)商已經(jīng)在特定藥物的特定適應(yīng)證中獲得了FDA批準(zhǔn)，或?qū)τ谝雅鷾?zhǔn)的伴隨診斷產(chǎn)品，F(xiàn)DA將允許該公司將這些數(shù)據(jù)作為其分類標(biāo)簽分析和臨床有效性證據(jù)的一部分。對(duì)于還未上市或通過(guò)FDA審查的伴隨診斷的實(shí)驗(yàn)室，則可能需要進(jìn)行新的研究，以確定其檢測(cè)產(chǎn)品的性能特征。但新的指南草案也指出，即使開(kāi)發(fā)商的伴隨診斷產(chǎn)品還未獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)DA也可以接受與另一項(xiàng)已經(jīng)獲批檢測(cè)產(chǎn)品結(jié)果一致的數(shù)據(jù)，作為臨床有效性的證據(jù)。

但另一方面，這一分類標(biāo)簽可能不適用于目前所有的伴隨診斷產(chǎn)品。FDA表示：“為更廣泛的用途設(shè)定分類標(biāo)簽并不像將診斷靶點(diǎn)與治療靶點(diǎn)相匹配那么簡(jiǎn)單?！盕DA指出了開(kāi)發(fā)商進(jìn)行伴隨診斷分類時(shí)的一些注意事項(xiàng)，例如確保檢測(cè)技術(shù)能夠檢測(cè)出所有必要的突變，以識(shí)別特定類別藥物的受益人群。此外，F(xiàn)DA還警告，即使檢測(cè)相同標(biāo)記且具有類似分析性能的輔助診斷產(chǎn)品，仍然可能會(huì)識(shí)別出不同的患者組，因?yàn)椴煌a(chǎn)品的陽(yáng)性及陰性結(jié)果臨界值也不盡相同。賽默飛世爾科技有限公司法規(guī)和臨床事務(wù)主管Lynne McBride也提到：“FDA最近的關(guān)于伴隨診斷分類標(biāo)簽的指南草案是朝著正確方向邁出的良好一步，將推動(dòng)腫瘤分子檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化。但值得注意的是，它并沒(méi)有規(guī)避必要的重要分析和臨床驗(yàn)證研究。這些研究是證明其性能和與FDA批準(zhǔn)的其他檢測(cè)方法的一致性所必需的。”

雖然獲取這樣的分類標(biāo)簽存在不少限制，但業(yè)內(nèi)人士仍然對(duì)這一簡(jiǎn)化的路徑十分感興趣。這種分類標(biāo)簽將針對(duì)一類藥物，而不僅僅是某種單一的藥物，毫無(wú)疑問(wèn)，這將對(duì)未來(lái)的藥物及伴隨診斷協(xié)作開(kāi)發(fā)具有十分深遠(yuǎn)的意義。業(yè)內(nèi)人士指出，對(duì)于新型的生物標(biāo)志物/藥物適應(yīng)證，制藥公司和檢測(cè)公司仍需要合作，以收集臨床證據(jù)。但是對(duì)于伴隨診斷已經(jīng)商業(yè)化的適應(yīng)證，指南將允許檢測(cè)公司為伴隨診斷產(chǎn)品尋求一個(gè)分類標(biāo)簽，而不需要特定類別藥物的每個(gè)開(kāi)發(fā)商的參與。從歷史上看，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物并未提及伴隨診斷的品牌名稱，但伴隨診斷的標(biāo)簽中確實(shí)注明了它們所針對(duì)的特定藥物。在某種程度上，這種伴隨診斷分類標(biāo)簽甚至?xí)?chuàng)造一個(gè)更加公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境。

改善腫瘤治療臨床實(shí)踐

據(jù)悉，該分類標(biāo)簽指南草案擴(kuò)展了七年前FDA發(fā)布的關(guān)于伴隨診斷學(xué)發(fā)展的建議。歷史上，大多數(shù)FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷都針對(duì)一種基因的變異，并用于指導(dǎo)特定藥物的臨床治療。近年來(lái)，F(xiàn)DA擴(kuò)大了幾項(xiàng)檢測(cè)的標(biāo)簽，以表明可用于多種藥物的伴隨診斷。然而，制藥商在爭(zhēng)奪某一類藥品的市場(chǎng)份額時(shí)，往往會(huì)與不同的實(shí)驗(yàn)室合作，為針對(duì)相同靶點(diǎn)患者人群的治療提供配套伴隨診斷。這種“藥物-診斷（Rx-Dx）”的合作模式卻不一定能夠反映醫(yī)生如何開(kāi)展醫(yī)學(xué)實(shí)踐以及患者如何接受治療。

當(dāng)針對(duì)相同突變的同一類藥物與不同伴隨診斷產(chǎn)品相匹配時(shí)，這可能會(huì)限制患者使用的藥物種類。FDA擔(dān)心目前的狀況對(duì)患者護(hù)理并不理想，因?yàn)榕R床醫(yī)生可能需要訂購(gòu)不同的伴隨診斷產(chǎn)品，并進(jìn)行額外組織活檢，從而獲得額外的治療方案。為了進(jìn)一步說(shuō)明這一問(wèn)題，F(xiàn)DA在指南草案中特別指出，該機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)了5種用于EGFR19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者的藥物，并批準(zhǔn)了和4款相應(yīng)的伴隨診斷產(chǎn)品，但每種都被批準(zhǔn)用于不同的EGFR抑制劑。而最新發(fā)表的指南草案，則可以讓臨床醫(yī)生根據(jù)患者的生物標(biāo)志物狀態(tài)，更靈活地選擇最合適的治療產(chǎn)品。

Qiagen公司副總裁Jonathan Arnoldi表示，該公司正在考慮為其Therascreen EGFR伴隨診斷產(chǎn)品申請(qǐng)分類標(biāo)簽。其預(yù)期調(diào)整過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)樵摍z測(cè)已被批準(zhǔn)用于三種EGFR抑制劑的伴隨診斷?！癗GS技術(shù)適用于這種藥物類特異性標(biāo)簽的檢測(cè)，這是我們?cè)诂F(xiàn)有伴隨診斷產(chǎn)品組合中所考慮的?！?

近期，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的基于NGS的伴隨診斷panel或?qū)獒t(yī)生用藥帶來(lái)更大的靈活性。因?yàn)樗鼈冊(cè)试S患者僅進(jìn)行一次檢測(cè)，就獲得一組與多種藥物反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物。但即便如此，基于NGS的伴隨診斷panel也無(wú)法完全覆蓋某一類藥物。例如，在查閱Foundation Medicine公司的FoundationOne伴隨診斷標(biāo)簽時(shí)，醫(yī)生將看到其可用于評(píng)估HER2過(guò)度表達(dá)，并確定能夠從Herceptin、Perjeta以及Kadcyla三種藥物中受益的患者。但該產(chǎn)品尚未獲批用于市場(chǎng)上其他HER2靶向藥物的伴隨診斷。

雖然這種新型伴隨診斷分類標(biāo)簽可以為臨床帶來(lái)很多便利，但另一方面，也可能會(huì)帶來(lái)混亂。例如，在醫(yī)生查看賽默飛公司的Oncomine Dx Target Test標(biāo)簽時(shí)，會(huì)看到FDA批準(zhǔn)其用于評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者的ROS1重排，以確定患者能否從Xalkori中獲益。輝瑞公司的Xalkori被批準(zhǔn)用于NSCLC患者的ROS1重排或ALK融合檢測(cè)，但其為醫(yī)生提供的Oncomine試劑盒標(biāo)簽表明該產(chǎn)品無(wú)法檢測(cè)ALK融合，并突出顯示了其他可能的檢測(cè)靶點(diǎn)。相比之下，F(xiàn)oundationOne具有檢測(cè)ALK重排的能力，能夠幫助指導(dǎo)Xalkori、Alecensa、Zykadia等藥物的使用，但不能用于ROS1重排的檢測(cè)。

拓寬分類標(biāo)簽，激發(fā)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)

以上這些例子在一定程度上說(shuō)明，藥物-診斷的協(xié)作開(kāi)發(fā)并不是單純依靠藥物與預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。除了科學(xué)考慮和患者需求外，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)與經(jīng)濟(jì)學(xué)也是影響制藥商與伴隨診斷開(kāi)發(fā)商合作的重要因素。

FDA的目標(biāo)是通過(guò)拓寬伴隨診斷，使患者更容易獲得個(gè)體化抗癌藥物，使某些伴隨診斷能夠用于指導(dǎo)一類藥物的治療選擇，而不僅僅是針對(duì)某一款藥物。但顯然，FDA的指南草案并未涉及市場(chǎng)力量，這仍有可能對(duì)伴隨診斷分類標(biāo)簽帶來(lái)很大影響。這也恰恰是FDA希望利益相關(guān)方反饋的。在公布指南草案的一份通知中，F(xiàn)DA要求各利益相關(guān)方提供獲得伴隨診斷分類標(biāo)簽證據(jù)可能面臨的具體困難，包括產(chǎn)業(yè)或商業(yè)慣例、商業(yè)協(xié)議等產(chǎn)生的任何挑戰(zhàn)。例如，當(dāng)生物標(biāo)志物無(wú)法清楚地劃分藥物的反應(yīng)者與非反應(yīng)者時(shí)，F(xiàn)DA有時(shí)會(huì)批準(zhǔn)輔助診斷，如PD-L1的表達(dá)水平會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果這種情況。

制藥商則更加青睞輔助診斷，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)以伴隨診斷的檢測(cè)方式限制符合治療條件的患者。有業(yè)內(nèi)專家表示，對(duì)于一類藥物的適應(yīng)證，如果某些藥物已經(jīng)通過(guò)伴隨診斷而其他藥物被批準(zhǔn)用于輔助診斷的適應(yīng)癥，實(shí)現(xiàn)伴隨診斷的分類標(biāo)簽可能更具挑戰(zhàn)性，或許將需要進(jìn)行新的研究。Qiagen公司也表示，因?yàn)樯婕皺C(jī)密信息和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的限制，某些特定產(chǎn)品無(wú)法提供更多支持?jǐn)?shù)據(jù)，這樣人們很難為一些伴隨診斷尋找分類標(biāo)簽。而在制藥公司看來(lái)，這些特殊的作用機(jī)制和生物標(biāo)志物正是競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)所在。

此外，當(dāng)進(jìn)行某一類藥物的新藥開(kāi)發(fā)時(shí)，其對(duì)應(yīng)的具有特定分類標(biāo)簽的伴隨診斷也將被批準(zhǔn)。由于同屬一類藥物的幾款藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，在生物標(biāo)志物檢測(cè)方面有了一定的經(jīng)驗(yàn)，這使得伴隨診斷公司可能更傾向于在產(chǎn)品上市后的環(huán)境中獲取伴隨診斷的分類標(biāo)簽。

雖然該指南草案中的特定語(yǔ)句還需經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究，但FDA發(fā)布該指南的目的是為了激發(fā)伴隨診斷領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，并為患者提供更多選擇。毫無(wú)疑問(wèn)的是，這一草案在一定程度上放寬了伴隨診斷產(chǎn)品獲批的潛在標(biāo)準(zhǔn)，這將為該領(lǐng)域市場(chǎng)創(chuàng)造更多機(jī)會(huì)。值得一提的是，FDA這種伴隨診斷分類標(biāo)簽的思路在一定程度上與我國(guó)腫瘤基因檢測(cè)的監(jiān)管思路頗為相似。相信，隨著該草案的推進(jìn)與實(shí)施，將為我國(guó)腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品的監(jiān)管提供一定的經(jīng)驗(yàn)。

參考資料：

1. Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group or Class of Oncology Therapeutic Products Guidance for Industry

2. FDA CDx Class Labeling Draft Guidance May Ease Patient Access, Spur Competition Among Test Makers