近年來我國新藥創(chuàng)新關注的重點領域主要包括了腫瘤、自身免 疫性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、內分泌及代謝疾病等臨床領域，這些領域內集中了我國大多 數的臨床需求，對我國臨床發(fā)展和相關診療工作意義重大。
2011年百時美施貴寶（BMS）基于CTLA-4靶點藥物（YervoyIpilimumab）的成功上市和銷售，開啟了制藥界腫瘤免疫藥物的研發(fā)熱潮。
隨著腫瘤免疫基礎研究的不斷夯實，2013年腫瘤免疫治療被《科學》雜志評選為最為重大的科學突破之首，現如今腫瘤免疫已成為制藥界最熱門的研究領域。眾所周知的PD-1單抗Opdivo和keytruda2014 年上市至今銷售額迅速增長，2017年已經分別達到49.5億和38.1億美元，如此巨大的市場潛力，吸引并激勵著全球制藥企業(yè)爭相投入。
到目前為止，全球共批準了26種腫瘤免疫 治療類藥物，至少涵蓋17種不同類型的腫瘤適應證，與此同時，全球還有數千個腫瘤免 疫治療藥物的臨床試驗正在進行中（表2）。
根據作用機制并參考現有分類，腫瘤的免疫治療可分為以下6類，分別為：
1.T細胞介導的免疫調節(jié);
2.其他類型的免疫調節(jié)劑，例如作用于其他免疫細胞或者腫瘤免疫微環(huán)境來釋放 抗腫瘤免疫
3.腫瘤疫苗，主要是引導抗原特異性的抗腫瘤免疫;
4.細胞治療，如改造T細胞來直接攻擊腫瘤細胞;
5.溶瘤病毒，直接殺傷腫瘤的同時激活抗腫瘤免疫;
6.雙特異抗體。
據Cancer Research Institute（CRI）統(tǒng)計，截至2017年9月全球腫瘤免疫療法相關 產品約有2004個，其中940個產品處于臨床開發(fā)的不同階段。從腫瘤免疫治療藥物的研究總量來看，腫瘤疫苗是近幾年最熱門的領域，主要治療策略依然是應用不同患者共同 表達的抗原來制備疫苗。
從腫瘤免疫治療藥物的研發(fā)進展來看，總體有一半以上處于臨床前研究階段，相對而言，腫瘤疫苗和細胞治療發(fā)展較快，進入臨床試驗的研究總量多于臨床前研究，且多集中于臨床研究中后期。
從腫瘤免疫治療藥物的研發(fā)趨勢來看，隨著理論研究的發(fā)展，有越來越多的研發(fā)進入溶瘤病毒、雙特異抗體等領域：
1、T細胞介導的免疫
調節(jié)腫瘤免疫治療中，在T細胞介導的免疫調節(jié)領域，目前看來最成熟的還是炙手可熱的PD-1/PD-L1抑制劑，主流產品是抗體，包括單抗、雙抗，以及還停留在臨床前研究階段的小分子藥物。
由于PD-1/PD-L1抗體可以阻斷“腫瘤免 疫逃逸機制”，恢復患者自身的免疫系統(tǒng)抗腫瘤功能，且對多種腫瘤患者具有持久反應 率，PD-1通路的治療阻斷可能是腫瘤治療史上最重要的進展之一。
目前已有五款PD-1/ PD-L1抗體被美國FDA批準用于13種適應證的治療，其中，PD-1單抗Keytruda獲批用 于微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定（MSI）或DNA錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤治療，是FDA批準的首個不依照腫瘤發(fā)病部位，而是依照腫瘤生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，是腫瘤免疫治療的重要里程碑（表3）。
據CRI統(tǒng)計，全球在研的PD-1/PD-L1抗體共有164個，其中50個產品處于臨床研 究階段，雖然Opdivo及Keytruda已獲CFDA批準在我國上市，但國內制藥企業(yè)的熱情也大為消減，也在緊鑼密鼓地布局。
截至目前，君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞 利珠單抗、信達生物的信迪利單抗的上市申請已獲CDE受理，并列入優(yōu)先審批名單。此外，還有百濟神州、基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽衡藥業(yè)、復宏漢霖、麗珠、科 倫、等超過20家國內企業(yè)向監(jiān)管部門提交了臨床或注冊申請。
從PD-1/PD-L1抗體研發(fā)數量來看，無論國外還是國內競爭都異常激烈，后來者在 單藥用藥方面已經很難超越Keytruda或Opdivo，但從CRI的另一項統(tǒng)計數據來看，聯合療法可能是一個突破點，據統(tǒng)計1502項PD-1/PD-L1抗體相關臨床試驗中，有1105項臨 床試驗屬于聯合療法試驗，PD-1/PD-L1抗體在聯合治療上，最多的還是與其他腫瘤免 疫藥物的聯合，其次是靶向藥及化療藥，這其中最成功的當屬Opdivo+Yervoy，該組合 除了剛剛獲批用于MSI-H/dMMR移性結直腸癌（mCRC）治療外，早前還獲批用于中高危晚期腎細胞癌（RCC）以及不可切除性或轉移性黑色素瘤的治療。除此之外，針對 中國腫瘤流行病學特征和中國患者基因組學特性開發(fā)相關療法也是這類產品開發(fā)的主要 策略。
此外，Incyte公司的聯合方案Epacadostat+Keytruda也有望沖擊黑色素瘤一線療 法。但需要慎重的是即使聯合療法是一個突破點可能也會困難重重，更何況數量眾多的 臨床研究項目同時進行之際，即便受試者招募也是個不小的難題。
2、腫瘤疫苗
腫瘤免疫治療中，腫瘤疫苗作為免疫療法的一個分支，相對于傳統(tǒng)腫瘤 治療“殺敵一千自損八百”的方式，腫瘤疫苗能在有效避免健康細胞損傷的前提下激活 免疫系統(tǒng)，全球市場約有近百億美元規(guī)模。在如此巨大的市場吸引下，全球制藥企業(yè)紛 紛側目，摩拳擦掌，想要分一杯羹。
目前美國市場上的治療性腫瘤疫苗只有一種，是用 于轉移性前列腺癌由Dendreon公司開發(fā)的Sipuleucel-T（商品名Provenge），該疫苗因副作用大定價高，2010年獲批上市后市場接受度不高，銷售業(yè)績不佳，直接導至 Dendreon破產轉賣，自此美國FDA就未再批準過腫瘤疫苗產品。
2017年7月，《自然》雜志同一天發(fā)布了兩項基于新生腫瘤抗原的個性化腫瘤疫苗 治療惡性黑色素瘤的成功案例，研究結果另人振奮，患者接受疫苗治療后無復發(fā)生存 期顯著延長，少數復發(fā)后聯合PD-1治療，腫瘤也獲得完全緩解，一時之間腫瘤疫苗再 次成為業(yè)界關注的焦點。
2018年3月頂級期刊《科學》也在封面聚焦腫瘤疫苗，可見 業(yè)界對個性化腫瘤疫苗的前景依然信心十足。目前全球約有605個腫瘤疫苗產品在研， 344個處于臨床試驗階段，其中最受關注的就是基于新生腫瘤抗原的個性化腫瘤疫苗， 不僅是基于《自然》雜志的研究報道，個性化腫瘤疫苗已在臨床試驗中有較好表現， Avax Technologies開發(fā)的M-Vax正在美國進行Ⅲ期臨床試驗。M-Vax是由自體黑色素 瘤細胞改造而成的腫瘤疫苗，有望成為首款治療黑色素瘤的腫瘤疫苗。另外，Moderna Therapeutics與Merck達成協議，共同進行個性化mRNA KRAS腫瘤疫苗的臨床研究。 未來隨著基因測序等技術的發(fā)展，有大數據和云計算等技術的支持，將會極大推動個性 化腫瘤疫苗的實現與問世。
3、細胞治療
細胞治療是近兩年內研究熱度爆發(fā)式增長的腫瘤免疫治療方式。根據CRI 最新統(tǒng)計，截至2018年3月，其數據庫較上一次統(tǒng)計（2017年9月）新增了350種細胞治 療藥物，僅僅6個月的時間內增長了87%，如此顯著的增長很可能是因為2017年兩項細胞 療法的獲批而帶來的腫瘤治療方式的歷史性的變革。
截至2018年3月在研的全部753種細 胞療法中，378種處于臨床前階段，160種處于I期臨床，205種處于Ⅱ期臨床，6種處于Ⅲ 期臨床，4種已獲批，其中，最熱門的細胞治療方式是CAR-T療法，404種在研；最熱門 的靶點是CD19，有97種在研。值得關注的是中國在細胞治療領域也正處于第一梯隊，與 美國一同引領全球細胞治療研發(fā)，中美分別有203種和344種細胞療法在研，合計占全球 總量的73%。
從目前細胞治療領域的發(fā)展情況來看，CAR-T療法發(fā)展最快并已嶄露頭角。2017 年8月，諾華的Kymriah在美國獲批上市，正式開啟CAR-T療法的新時代。緊接著同 年10月吉利德（收購Kite）的Yescarta也獲批上市，掀起了CAR-T療法的研發(fā)熱潮。 據CoherentMarketInsights分析，預計到2028年CAR-T療法的全球市場規(guī)模將達85 億美元。
從目前的全球市場格局來看，諾華、吉利德、Juno走在最前列，BlueBird、 Cellectis、新基等公司也在積極布局CAR-T市場，且在研產品各具特色（表4）。 Bluebird的第二代anti-BCMA-CAR-T細胞是與新基聯合開發(fā)，在第一代CAR-T的基 礎上結合一種PI3K抑制信號從而刺激幼生T細胞，幼生T細胞在動物模型中表現出更好 存留能力，可能轉入一種更持久的反應狀態(tài)，目前該產品已獨家授權于新基。Cellectis 公司在通用型CAR-T研發(fā)上技術領先，其采用的專有的同種異體開發(fā)方法與諾華、吉利 德、Juno三家采用的自體移植方法不同，具有普遍適用性，Cellectis公司有望率先實現 CAR-T療法的工業(yè)化生產。
從國內市場的情況來看，一批CAR-T療法研發(fā)公司已經涌現，但產品主要集中于 CD19或B細胞成熟劑（BCMA）靶點，且大多數CAR-T產品不是創(chuàng)新療法，作用與美國 已獲批或處于臨床后期的CAR-T產品類似，總體來看我國雖然在研CAR-T產品數量眾 多，但研發(fā)上仍處于跟隨階段，利好是根據2017年12月原CFDA發(fā)布的《細胞治療產品 研究與評價技術指導原則（試行）》，我國CAR-T產品放行可參考國外已上市品種，意 味著這些跟隨國外步伐的產品有望較早獲批上市。
4、溶瘤病毒
溶瘤病毒作為腫瘤免疫治療領域的后起之秀，2018年5月制藥巨頭強生宣 布斥資10億美元收購致力于溶瘤病毒免疫療法研究的BeneVirBiopharm公司，溶瘤病毒 再次高調引起了公眾關注。
相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向 性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢，溶瘤病毒很有希望 成為繼免疫檢查點抑制劑之后的另一重大突破。根據CRI統(tǒng)計，截至2017年9月，全球共 有164種溶瘤病毒產品在研，其中95種處于臨床前研究階段，34種處于I期臨床，28種處 于Ⅱ期臨床，5種處于Ⅲ期臨床，3種已獲批（表5）。
上市產品中最成功的是安進開發(fā)的 T-VEC(一種改良的單純皰疹病毒)，2015年首個獲得美國FDA和歐盟EMA批準用于治療 黑色素瘤。我國在溶瘤病毒的研發(fā)上也有突破，2005年上海三維的安柯瑞（基因修飾溶 瘤腺病毒）獲得CFDA批準，用于治療頭頸部腫瘤。
從溶瘤病毒目前的發(fā)展情況來看，國外較為領先，多項溶瘤病毒Ⅲ期臨床試驗進展 順利有望獲批，如Oncolytics生物技術公司的Reolysin正處于治療頭頸癌的Ⅲ期臨床試 驗，數據顯示獲得統(tǒng)計學意義的腫瘤縮?。籎ennerex公司的JX-594在肝細胞癌的Ⅲ期臨 床試驗中進展較好；不僅如此，對于全球尚無有效治療藥物的膠質母細胞瘤，溶瘤病毒 也有所斬獲，杜克大學Pvsripo已獲批進入Ⅱ期臨床試驗，并被FDA授予突破性療法認 證。
雖然我國溶瘤病毒研究起步較晚，但也有產品緊追國外，北京奧源和力的OnenX010 正處于I期臨床用于治療黑色素瘤，杰科生物JL15001與Pvsripo機制相同正在申報IND用 于治療膠質母細胞瘤。
在溶瘤病毒研發(fā)中，另一大趨勢也不容忽視，即在溶瘤病毒的聯用方面，近兩年不 斷有顛覆性的臨床療效報道，尤其是與PD-1聯用，證明臨床效果顯著，且協同效應產生的機制也逐漸清晰，據統(tǒng)計國外處于Ⅲ期臨床試驗的溶瘤病毒產品均有開展聯合用藥研 究，這一定程度上說明了腫瘤治療以及溶瘤病毒開發(fā)的未來趨勢。
5、雙特異抗體
雙特異抗體屬于新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗原結合位點， 可以同時與靶細胞和功能細胞相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷作用。目前腫瘤免 疫領域在研及上市的雙抗主要是靶向CD3雙抗，與普通單抗相比，靶向CD3雙抗除具備 更強的特異性外，還能激活T細胞，并引導T細胞殺傷腫瘤細胞。
根據CRI統(tǒng)計，截至 2017年9月，腫瘤免疫領域在研的雙抗產品共有80個，其中29個處于I期臨床，4個處于 Ⅱ期臨床，1個已獲批上市，上市產品是安進公司2014年獲批的Blinatumomab（商品名 Blincyto），用于治療費氏染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病。此外，制藥巨 頭們也在紛紛加碼該領域，今年1月羅氏與MacroGenics公司達成協議，投資3.8億美元 開發(fā)新型雙特異性抗體；2017年11月強生與Zymeworks簽署了授權協議，獲得該公司的 Azymetric 和EFECT 平臺，開發(fā)和推廣6種雙特異性抗體。這充分表明制藥巨頭們對 該領域的發(fā)展前景和潛在價值也十分看好。
雙特異性抗體在國內同樣是熱門領域，麗珠集團投資300萬美元認購AbCyte 40%股 份，進軍雙特異性抗體領域；信達生物與禮來達成三個腫瘤免疫治療雙抗的全球開發(fā)協 議；先聲獲得Merus獨家授權，在中國利用Merus專有Biclonics 平臺開發(fā)多種雙特異 性抗體；友芝友的HER2/CD3雙抗獲得國內首個臨床批件。此外，還有健能隆、岸邁、 杰科生物、天演藥業(yè)等生物制藥公司，擁有自己的雙抗技術平臺，產品雖處于早期研發(fā) 階段，但同樣有望異軍突起（表6）。
6、其他類型的免疫調節(jié)劑
腫瘤免疫領域中其他類型的免疫調節(jié)劑，主要是靠作用 于腫瘤免疫微環(huán)境或其他免疫細胞來實現抗腫瘤的，熱門靶點包括CSF1R、CD47、 IFNAR、IDO1等。其中CSF1R和CD47是頗具代表性的腫瘤免疫新靶點，這兩個靶點 是圍繞巨噬細胞實現腫瘤免疫的，雖然巨噬細胞具備殺傷腫瘤細胞的潛能，但在腫瘤組 織浸潤區(qū)的巨噬細胞卻充當著幫兇的角色，以CSF1R為靶點的藥物通過正面直接阻斷CSF1R來消除對巨噬細胞的抑制作用。
近兩年BMS、羅氏、安進、所斯利康等制藥巨頭 們都在布局這一靶點，但均處于較早期的臨床研究階段，進展最快的是安進的AMG-820 目前處于Ⅱ期臨床，用于實體瘤的治療。CD47靶點與CSF1R機理不同，腫瘤細胞表面大 量存在著CD47蛋白，能幫助腫瘤細胞不被巨噬細胞識別，作用于CD47靶點的藥物通過 阻斷CD47蛋白，刺激免疫細胞來識別并殺死腫瘤細胞，抗CD47藥物研發(fā)也處于較早期 的臨床研究階段，最早進入臨床的是Forty Seven公司的Hu5F9，目前處于II期臨床研究 階段；其次是Celgene的CC-90002，2015年進入臨床，目前正處于I期臨床研究階段， 對這些新靶點的研發(fā)主要以國外小型創(chuàng)新公司為主，制藥巨頭們通過股權或許可協議的 形式幫助這些新靶點藥物推進臨床研究。
來源：E藥經理人
